Un consorcio científico ha logrado rastrear el origen del sarcoma de Ewing hasta las primeras fases del desarrollo del feto, identificando la célula madre exacta donde se planta la semilla de este agresivo cáncer óseo e infantil.
El sarcoma de Ewing es el segundo tumor óseo más frecuente en la infancia y la adolescencia. Es un cáncer de una agresividad voraz que afecta a los huesos y los tejidos blandos de los pacientes jóvenes. Durante décadas, la medicina ha atacado este tumor a ciegas, sin saber exactamente en qué rincón de la anatomía celular se encendía la chispa inicial.
Ahora, un equipo multidisciplinario liderado por la Dra. Inmaculada Hernández-Muñoz (Instituto de Investigación del Hospital del Mar) y el Dr. Jaume Mora (Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu) ha resuelto el enigma en las páginas de la revista Nature Communications. La semilla del tumor no aparece en la infancia: viaja con nosotros desde el útero materno.
El caballo de Troya en el desarrollo fetal
A diferencia de la inmensa mayoría de los tumores humanos —que requieren una acumulación caótica de mutaciones a lo largo de los años—, el sarcoma de Ewing es un enemigo genéticamente limpio y singular. Se desencadena debido a la aparición de un único gen mutante, un oncogén de fusión conocido como EWS::FLI1. Este se genera cuando dos fragmentos de cromosomas distintos se rompen y se unen erróneamente de forma accidental.
El misterio radicaba en saber en qué momento y en qué tipo de célula este «supergen» anómalo tenía la capacidad de reprogramar el sistema para iniciar la enfermedad. El equipo investigador demostró que este evento sucede de forma extremadamente precoz en el desarrollo uterino, afectando específicamente a las células madre embrionarias mesenquimales humanas (heMSCs). Estas células son las encargadas de construir el mesénquima, el andamiaje biológico del feto a partir del cual brotan los músculos, el tejido conectivo, los vasos sanguíneos y los huesos del cuerpo humano.
Cuando el oncogén EWS::FLI1 penetra en estas células primitivas, actúa como un pirata informático que secuestra el sistema operativo celular. Al unirse a regiones específicas de ADN (llamadas microsatélites intrónicos e intergénicos), altera por completo la maquinaria de reparación del ADN y bloquea la proteína protectora BRCA1. De este modo, la célula mesenquimal detiene su desarrollo normal y queda programada de forma latente con un defecto estructural insostenible.
De la placa de Petri al modelo vivo
Para demostrar que estas células eran el verdadero punto de partida, los científicos tuvieron que recrear el viaje embrionario en el laboratorio. En colaboración con el equipo del Dr. Àngel Raya en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), purificaron células mesenquimales embrionarias humanas e insertaron artificialmente el gen maldito EWS::FLI1.
Ocurrió algo fascinante y complejo: in vitro (en las placas de cultivo del laboratorio), las células modificadas permanecían estables, sin mostrar un comportamiento tumoral evidente. Sin embargo, el verdadero hallazgo llegó al inocular estas células en modelos de ratón. En el organismo vivo, estas células embrionarias reprogramadas dieron lugar a tumores idénticos al sarcoma de Ewing humano, replicando con exactitud quirúrgica cada patrón molecular, genético y transcripcional del cáncer real.
Este hito experimental confirma que la célula fundadora está presente en el feto mucho antes de nacer. La principal hipótesis del equipo médico es que la célula alterada permanece oculta en el organismo en un estado de latencia vegetativa hasta que los cambios y estímulos hormonales masivos de la pubertad actúan como el detonante definitivo, activando su proliferación descontrolada.
Haber aislado la célula original y disponer de un modelo vivo idéntico al humano dota a la ciencia de un mapa detallado del enemigo. Los investigadores ya pueden examinar paso a paso la evolución de este cáncer, detectar cuáles son sus vías de comunicación interna y buscar fármacos de precisión capaces de atacar selectivamente los puntos débiles de la célula tumoral sin dañar el tejido sano circundante.
Con información de revista Nature Communications.
